科学文献和主要代谢物法:

如果科学文献已经证明某一水平的杂质在安全性方面没有问题,那么根据这一水平建立的该杂质的限度就无需进一步论证。此外,如果科学文献证明某杂质本身也是原料药在体内代谢的主要代谢物,其安全性是显而易见的,因而即使对该杂质设置高于ICH论证限度,通常可以也认为该杂质得到合理控制。

毒理研究法:

由于毒理实验费时间且成本高昂,此法一般是在其它方法都无法对杂质合理研究论证的情况下才采取的方法。这项研究可以采用含该杂质的制剂或原料药直接进行研究,也可以采用已分离的杂质进行研究。

对比分析法:

仿制药申请中原料药的杂质可以采用相同的已验证的分析方法,与已批准的参比制剂进行对比研究。证明质量优于或者与上市药品相当。

1、实验设计（DOE） 及平行反应(Parallel reaction)

  • 反应条件的优化:包括试剂当量,温度,浓度,反应时间等因素

  • 显著提高条件优化的效率,在短时间内得到最优条件

2、破坏性试验(Stress test)

  • 小试做破坏性实验很重要,应包括起始物料、中间体和产物的稳定性

  • 在工艺初步完成优化之后,是对工艺适用范围的一次检验

3、强化实验 (Spiking experiment)

   验证工艺性能,包括spec设定是否合理,杂质是否能够除去。

1、经济、合理

  • 合成路线简单、合成步骤少

  • FDA:拟定的起始原料应当与原料药的最后中间体间隔多步反应

  • 原材料易得,稳定性好.

  • 中间体容易分离、并稳定

  • 操作简便,经分离纯化后易达到药用标准

  • 收率高、成本低、经济效益最大化

2、绿色、安全(Green, Safe)

  • 无高危反应

  • 尽可能避免遗传性毒性杂质(Genetic Impurity)的生成

  • 生产设备要求不苛刻

  • 三废少,且易于治理