10月19日，CFDA发布《药品生产质量管理规范生化药品附录（征求意见稿）》（以下简称《附录》）。这是其继9月通报三起生化药的飞检情况后，国家层面对从动物的器官、组织、体液、分泌物中经前处理、提取、分离、纯化等制得的蛋白质、氨基酸、多肽、多糖、核苷酸及酶及辅酶等（不含生物制品附录所列产品）生化类药品质量管理单列出来提出更高的要求。
《附录》在供应链管理、厂房与设备、病毒去除/灭活及验证等章节细化执行条例，要求企业提高质量管理。明确了病毒去除/灭活方法的验证中的病毒挑战试验不得使用生产厂房设施和设备。这意味着企业需要采用与实际生产工艺最接近的模拟工艺条件去进行工艺验证。有相关企业负责人对记者坦言：“目前公司生化药品的生产已有一定产业基础，也一直在坚持主动的加强质控管理，国家进一步提高GMP标准有利于产业的持续发展，企业应积极应对。当然，这对大部分企业来说都是一个不小的挑战。”

质量升级促优胜劣汰

事实上，对生化药的质量管理，国家有极为严格的规定。然而，从最近几次的飞检情况来看，发现的主要问题是生化药的原料来源不明确、供应商的管理不足、生产系统病毒灭活工艺验证未针对关键工艺参数、质量控制系统内控标准缺失等问题，监管部门收回了相关企业的药品GMP证书，责令召回已售产品，对企业违法违规生产行为立案调查。
生化药品具有特殊性，应对原材料的来源及质量、生产过程、中间产品的检验进行特殊控制。《附录》就“供应商管理”提出，质量管理部门应根据品种特点建立供应商质量管理档案，并定期对原材料供应商进行现场审计。
国内某大型制药企业首席科学官马亚平告诉记者：“与胸腺五肽这类高纯度的化学合成药品不同，生化药品主要是从动物源组织提取的，国家层面对其质量严管很有必要。”他告诉记者，因为动物源产生的异源蛋白易引起不良反应，以前欧洲临床上也用牛源性胰岛素，自从出现疯牛病后，欧洲就禁止了牛源性胰岛素的使用；肝素引起的药害事件也说明了若没有代替来源，只能从动物组织提取的生化药在临床使用中需要警惕其不良反应。
马亚平认为：“提高核心工艺是保障生化药品质量的关键。经过验证有效的工艺步骤其工艺参数（温度、时间、膜型号和灭活剂种类和浓度等）和产品验证时的其它条件在实际生产过程中不得再改变，这对于没有建立关键工艺参数的生化药企业来说，挑战还是蛮大的。”
产品质量升级已迫在眉睫。《附录》要求，“原材料前处理应有专区，原料制备与制剂生产区域应严格分开。原料制备和制剂生产的空调净化系统应分别独立设置。”也有企业人士称：“企业应依据品种质量风险加快建立适宜的内控质量标准。这样企业的成本会增加，同时也会加快生化药领域的优胜劣汰。”

市场环境面临考验

一方面，生化药质量升级是供给侧改革的必然；另一方面，由于近几年此类品种主要以神经保护剂和免疫增强剂为主，在临床应用方面表现不俗，因其临床使用量大而被不少地方列入“重点监控药品目录”，在医保目录调整及控费政策的作用下，医院销售额较大的生化药品如小牛血去蛋白提取物、胸腺肽、脑苷肌肽和复合辅酶等产品的使用趋向于从严管控。
有企业反映，小牛血类药品的原料“系统性风险和安全隐患”依然存在，目前全行业仍有停产风险。由于小牛血清原料提取复杂、产量大，质控难度大，虽有风险存在，但临床使用仍然广泛。这一点也引起管理层面的高度重视，从市场层面来说，2017年试点城市公立医院“药占比”总体降至30%左右，而辅助用药正是监管部门重点监控的药品类型。
“目前有些省份已按国家要求出具了控制辅助用药的具体方案，有些企业的产品已被列入辅助用药目录，加上‘两票制’政策逐渐在落地，有些生化药采取的底价模式将会被颠覆，未来生化药市场格局可能会有大的调整。”前述企业负责人解释称，以小牛血去蛋白提取物为例，随着中国老龄化社会的快速临近，我国中枢神经系统药物用药金额呈现出高速增长的态势。市场增长率较高的当属小牛血清去蛋白。未来这类药品市场一方面会受临床使用的限制而压缩部分市场空间，另一方面，因产品质量升级带来的行业洗牌，则会腾出一部分市场，企业亟待苦练内功，注重对学术推广的研究。