心血管疾病主要包含心脏和血管疾病，如冠心病、脑血管疾病、风湿性心脏病和其他疾病等。超过五分之四的心血管疾病死亡是由于心脏病或者中风，其中三分之一的死亡发生在 70 岁以下的人群中。动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 是心血管系统疾病中最常见的疾病。ASCVD 涉及动脉中胆固醇斑块的积聚，包括急性冠状动脉综合征、外周动脉疾病以及心肌梗塞和中风等事件。低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平升高是导致 ASCVD 发生及发展的重要因素，所以降低 LDL-C 水平可以有效降低心血管疾病风险。

心血管疾病的危险因素包括不健康饮食、缺乏运动、吸烟和有害使用酒精。风险因素的影响在个体中可表现为血压升高、血糖升高、血脂升高以及超重和肥胖。所以尽早发现和加强锻炼对心血管疾病的预防尤其重要。另外针对心血管疾病需要早咨询和早治疗。

除了健康的生活方式干预外，还可以开始使用他汀类降脂药物进行药物治疗。2018年，ACC/AHA 指南推荐使用他汀类药物作为临床 ASCVD 患者血脂异常管理的一线降脂治疗。他汀类药物治疗的强度分为 3 个等级：高强度、中等强度和低强度。高强度他汀治疗通常降低 LDL-C 水平≥50%，中强度他汀治疗降低 30% 至 49%，低强度他汀治疗低于 30%。他汀类药物治疗后 LDL-C 降低的越多，就越高程度地降低风险。当然，LDL-C 降低的幅度在临床实践中会有所不同。某些亚洲人群可能对某些他汀类药物有更大的反应。

他汀类药物虽然能够有效调节血脂 , 但因需采用联合用药 ,导致其副作用发生率较高 ,常见的副作用包括肝毒性、肾毒性、肌毒性、神经毒性，以及心脑血管等方面的危害。为保证用药安全 , 在他汀类药物治疗中应当密切对患者的临床表现进行观察 , 掌握用药指征，从而将副作用发生率降至最低。

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶 kexin 9 (PCSK9) 于 2003 年发现，是参与调控 LDL-C 的重要靶点之一，PCSK9 特异性与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体 (LDL-R) 结合，防止 LDL 再循环并促进 LDL 在内体或溶酶体中降解，从而导致低密度脂蛋白胆固醇清除率降低。PCSK9 以非酶方式增强其所有靶蛋白的细胞内降解。

Alirocumab 和 Evolocumab 是两种靶向 PCSK9 的人源化单抗，2015 年获 FDA 批准上市。Alirocumab 和 Evolocumab 能够将低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇水平降低约 60%。可显著改善急性冠脉综合征 (ACS) 后 1-12 个月接受高强度他汀类药物治疗的患者的心血管。在既往患有 ACS 且正在接受高强度他汀类药物治疗的患者中，接受 Alirocumab 或 Evolocumab 的患者复发缺血性心血管事件的风险低于对照组。

但 Alirocumab 和 Evolocumab 有其缺点，一、需每两周皮下注射一次，给药频率高。二、年用药费用价格约为 5800 美金，相比他汀类药物昂贵。所以这两款单抗市场销售额均不太理想。

2021 年 12 月， FDA 批准 Novartis Leqvio® (Inclisiran) 注射液用于治疗成人原发性高胆固醇血症 (HeFH)或临床 ASCVD。Inclisiran 是一种小干扰 RNA (siRNA)，用于抑制 PCSK9 信使 RNA，降低 PCSK9 蛋白的浓度，从而降低 LDL-C 浓度。此外，Inclisiran 还降低总胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇 (non-HDL-C) 、载脂蛋白 B 和甘油三酯。

Inclisiran 是第一个降低胆固醇的 siRNA，作用机制是通过结合和切割靶 mRNA 来干扰细胞 RNA，进而降低靶蛋白的合成。siRNA 是具有双链的短 RNA 分子，与 RNA 诱导沉默复合物 (RISC) 结合。在 siRNA 结合后，RISC 通过靶向特定的互补 mRNA 分子诱导 mRNA 切割和降解。Inclisiran 将靶向 PCSK9 的双链 siRNA 与靶向肝细胞的 N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 进行偶联，提高 siRNA 分子稳定性，同时可实现对肝脏的特异性递送。Inclisiran 通过去唾液酸糖蛋白受体 (ASGPR) 递送至肝细胞。然后与 PCSK9 信使 RNA (mRNA) 结合，导致 PCSK9 mRNA 的降解和降低 PCSK9 蛋白质合成。PCSK9 蛋白的减少促进 LDL-R 的循环，增加血浆 LDL-C 的摄取和降解，从而降低血浆 LDL-C 水平。

在 12 个月的随访中，通过对 ASCVD 患者进行适当的降脂治疗，每年注射两次 Inclisiran，可持久降低 LDL-C 水平。Inclisiran 的 siRNA 疗法在 I 期和 II 期试验中为降低 LDL-C 提供了一种简单、新颖且频率较低的方法，Inclisiran 在 II 期试验中显示出其功效、有效性和长期作用。将来可与他汀类药物联合使用或单独使用。因此，Inclisiran 可能为 LDL-C 提供一种新的治疗方法。

AZD8233 是一种靶向 PCSK9 的反义寡核苷酸 (ASO)，可用于降低循环中的 LDL-C 水平。AZD8233 (ION-863633) 是由 AstraZeneca 和 Ionis 共同研发的。AZD8233 是一种化学修饰的 16 聚体反义寡核苷酸，与 N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 相连，可有效靶向肝细胞中的 PCSK9 mRNA，防止 PCSK9 的合成。研究发现皮下给药后，AZD8233 耐受性良好。AZD8233 治疗高脂血症和血脂异常当前正处于 II 期临床阶段。

临床试验结果表明，单次皮下注射 AZD8233 (剂量范围为 4 - 120 mg) 有效地降低了血浆中 PCSK9 蛋白和 LDL-C 浓度。血浆中 PCSK9 和 LDL-C 的最大平均降低幅度分别为 >90% 和 70%。在给药后的 16 周内，PCSK9 和 LDL-C 水平缓慢恢复至基线或接近基线水平。

非编码 RNA 已被证明具有重要的生理功能。非编码 RNA 包括小 RNA 和长非编码 RNA。MicroRNA 通过与靶 mRNA 的 3' 非翻译区结合，在转录后调节基因表达，从而阻断蛋白质翻译或诱导其降解。长链非编码 RNA 具有更多样化的功能，可作为表观遗传调节剂、分子支架或诱饵。MicroRNA 和长链非编码 RNA 有望成为治疗心血管疾病的新靶点，如心力衰竭、急性心肌梗死、纤维化和动脉粥样硬化。siRNA 是 RNA 双链体，主要以与抗 miRNA 类似的方式进行化学修饰，以提高核酸酶稳定性和细胞摄取。例如，miR-181a 被 siRNA 下调，降低心肌梗死大鼠骨骼肌成肌细胞移植的致心律失常作用。当前小核酸药物降低心血管疾病靶点效果显著。已有多种针对心血管疾病的小核酸药物处于临床研究阶段。

由于小核酸药物监测的指标较多，生物分析方法呈现多样化，既要用 LC-MS/MS 方法，又要用 ELISA 或 ECL 方法来进行综合评价，所以建议生物分析方法难度高。另外，小核酸原料药生产使用固相合成技术，在工艺开发、工艺放大和质量控制上存在较高壁垒，小核酸原料药固相合成配套设备、洁净环境等前期投入非常大，同时生产需符合 GMP要求。因此，国内有能力生产小核酸原料药的企业较少。

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