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围观:临床前小鼠模型如何选？

2019-08-28
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    s36沙龙会药效部经过多年的经验积累、多方验证和长期实践考验，已经建立了完善的动物模型库，可根据客户的需要提供各种有效的动物模型，用来检测药物的有效性。实验室动物有非人灵长类动物、犬、大小鼠、兔、豚鼠、小型猪等种类，肿瘤建模技术有皮下、原位或转移瘤模型建立等方法，并可运用小鼠动物活体生物发光成像系统进行原位瘤及转移瘤研究，能够灵活地根据客户的需求开发建立各种定制模型。本文部分参考自发表在知名学术期刊《Nature》上的一篇长文，内容由s36沙龙会编辑组稿，以飨读者。

临床前小鼠模型如何选？

癌症是夺走人们生命的罪魁祸首之一，许多人谈癌色变，人类与癌症的斗争也从未停止过,越来越多的研究者投入癌症发病机制及新疗法的探索之中。尽管如此，每年仍然只有屈指可数的抗癌新药通过审批，究其原因主要是绝大多数具有较好临床前效应的新药缺乏良好的临床疗效，因此合理应用及创新临床前抗肿瘤药物的评价体系，促进临床前研究与临床药效的结合与统一，就显得尤为迫切和重要。
众所周知，动物癌症模型在癌症的病因和发病机制研究以及治疗评估中发挥着举足轻重的作用。而在没有特别理由的情况下，小鼠为复制人类疾病动物模型和研究基因功能的首选模式动物。小鼠癌症模型是目前最为常用、先进和公认的临床前抗肿瘤药物效应评价体系，该模型随着肿瘤治疗策略的革新而不断发展，并为癌症的治疗手段提供重要的理论及实践指导。本文对最为常用的小鼠癌症模型在临床前的选择以及面临的挑战进行了描述，并对新兴癌症模型的应用前景进行了简述，为临床前合理评价药物疗效提供参考。
通过选取合理的动物模型，进行的临床前研究所获得的阳性疗效数据，与药物临床疗效有很好的相关性。对动物模型有效性的总体判断主要要考虑三个方面，第一是表观有效性，指的是模型与被模拟的病情症状的表观相似性；第二是理论有效性，主要考虑模型的构建是否通过良好的理论基础；第三是预测有效性，要求模型可以对临床药效提供预测的证据。很明显，能够预测临床药效是判断模型是否有效最重要的依据。其中，预测效度最为关键。
临床前小鼠模型的重要作用从最开始药物的开发，靶点筛选，对抗肿瘤功能的评价，一直延伸到药物的临床试验。经典动物模型在药物发现阶段起着重要作用，其确保了分子在生物系统中具有的药学性质与活性。一旦筛选出候选药物，更复杂的临床前模型就显得至关重要。一旦证实疗效、机制明确，并且在临床前对靶点进行了验证，就应进行复杂模型的研究。药物对原发性肿瘤的疗效可以通过患者的异种移植实体瘤来确定。人源化动物模型模拟人体免疫系统，考察药物的免疫治疗作用。
附上小鼠模型中的经典模型和复杂模型，供参考：
模型模型描述优势缺点
经典模型Subcutaneous
(heterotopic implantation)		可以将同种或异种肿瘤细胞通过皮下移植接种到小鼠腋下•模型构建容易，并且方便监测肿瘤生长（皮下肿瘤可以用卡尺在直接测量）
•实验设计节约时间和开支		肿瘤微环境相似性差&迁移性差
Orthotopic
implantation
(xenograft and syngeneic)		原位移植：人源肿瘤细胞系移植到免疫缺陷型小鼠或小鼠的肿瘤细胞接种到免疫健全小鼠，接种部位为肿瘤的原发部位•目标化合物的验证和选择更准确，方法的重复性和再现性好、•原位同种模型可以模拟临床肿瘤微环境•细胞的体外传代会引起肿瘤组织的异质性、•对后期临床发展的预测性差
复杂模型Patient-derived
xenograft (PDX)		将新鲜获取的临床病人实体肿瘤接种到免疫缺陷性小鼠体内•可作为一种使用范围更广的功效筛选、•可作为临床前试验、•PDX模型在识别和验证生物标志物方面具有一定价值、•模型更接近临床组织学•肿瘤微环境的缺乏阻碍了免疫调节剂的检测
•皮下移植，非原位
•对于一些类型的肿瘤移植率低
Circulating
tumour
cellderived、
PDX (CDX)		将新鲜获取的临床病人血液肿瘤细胞，接种到免疫缺陷性小鼠体内与PDX类似，其优势是可以为难以活检或接受手术的病例（如疾病早期）的发模型细胞少且难以收集，循环持续时间短
Humanised PDX将新鲜获取的临床病人肿瘤接种到人源化小鼠体内与PDX相似，主要用于免疫治疗研究•易造成原造血系统衰竭、•6-12个月的免疫缺陷、•移植物抗宿主病
Personalised PDX
(or avatar)		为特定患者建立肿瘤PDX模型，用来研究潜在的治疗方案类似于PDX，有时用于选择患者的治疗方案与PDX在成本和时间限制上的缺点一样
Organoid
xenograft		肿瘤的三维细胞培养可模拟肿瘤的形成，同时也可以移植到小鼠的原位或皮下，构建肿瘤模型•允许肿瘤体外再生，可适应高通量筛选、•允许比简单模型更精确的建模•对体外环境的潜在适应或细胞选择、•器官必须移植到免疫缺陷型的小鼠身上
Genetically
engineered、
mouse models (GEMM)		通过基因工程改造小鼠体内，可以自发形成肿瘤，模拟肿瘤产生及恶化的过程•疾病的某些因素在较长时间里才能被明确。包括多种细胞类型和原始器官的发育、•从肿瘤体积到定量转移的一系列疗效，临床前研究的设计使其得以实现•开发时间需要2-10个月，需要繁殖培育、•相同的小鼠品种，遗传变异方面的模型复杂性不高、•肿瘤致癌基因和抑制因子的同步过度表达或失活会降低克隆的异质性、•由于原发性肿瘤负荷过重，致使动物过早死亡，这就很难对肿瘤的转移做出深入研究。切除原发性肿瘤或许可以规避这一风险
Somatic、tumour models通过对正常细胞进行特定基因修饰，构建肿瘤细胞系并移植到动物上建立模型•与GEMMS有许多相同的优势、•可以产出实验需要的小鼠数量、•可以从大量的小鼠重选取或植入，以达到遗传变异的效果、•可以在基因修饰时同时转导报告基因，从而实现体内移植细胞的追踪•该模型可能不能很好的模拟该疾病的早期阶段、•需要将小鼠或人肿瘤细胞移植到免疫缺陷型小鼠
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