新药研发中，工艺质量标准在IND阶段的建立扮演着至关重要的角色。这些标准不仅仅是规定，更是保障药物品质的基石，对整个研发过程有着深远的影响。工艺质量标准的确立能够确保生产的一致性，降低生产风险，确保未来产品质量的稳定性，也为临床试验的的可靠性奠定基础；

s36沙龙会云讲堂CMC专题直播第三期，特别邀请了在药物分析领域拥有丰富经验的王贵芳老师做客云讲堂，对于IND阶段质量标准有什么难题和困惑，让我们一起听听王老师的解惑时间！

欢迎点击链接“http://www.lixuewei.com/video/process-quality-standards.shtml”，观看直播回顾王老师的整场分享。

问：什么情况下需要加入熔点检测项呢？
答：熔点检测项是反应原料药物理性质以及纯度的检测项，常规情况下都会定入。但如果熔融的时候同时分解或者碳化，那么熔点可能会检测不到，这是没有意义的。那么在经过研究以后，我们就不会订入质量标准了。因此，一般情况下我们首先要对它进行研究，如果能找到合适的方法，是需要把熔点定入质量标准中。

问：怎么确定原料药哪些研究项目需要订入质量标准？
答：可以回看直播中检测项的具体介绍。具体需要看原料药的性质，比如是注射剂还是口服制剂，选择对应的检测项。比如旋光度是手性中心药物需考察项。如果是特殊原料药需要额外考察一些性状。除此之外，都尽量订入质量标准中，除非是类似之前的问题提到的，研究后发现熔融的时候同时分解碳化，那么就不适合放入标准中。

因此研究思路就首先把这些检测项都找出来，然后对它进行研究，研究后将合适的订入标准，这样才能保证检测项比较全面。

问：杂质谱需要被毒理批次覆盖是什么意思？
答：杂质谱是杂质的种类，比如GMP批次的样品里面有杂质01，杂质02，杂质03，以及特定杂质RRT0.32, 这四个杂质。那最好毒理批次中也有杂质01，杂质02，杂质03，以及特定杂质RRT0.32,这样就是杂质谱一致，GMP批次杂质谱是被毒理批次覆盖的。

另外，我们通常指的被覆盖也会指它的杂质水平，就比方说GMP批次有杂质01，杂质02，杂质03以及特定杂质RRT 0.32，当GMP批次的杂质小于毒理批次中的这几个杂质水平，就可以称之为被覆盖了。

问：多大的杂质会确定结构去预测基毒，还是预测基毒从已知杂质去预测就行？

答：预测基毒和杂质水平没有太大的关系，如果是一类或二类杂质，可能含量很低就会影响药物的安全性。当前有关物质的方法，检测结果未检出，只是基于当前方法的灵敏度的结果。尤其是对非癌症类药物，对申报路线里有的起始物料，中间体，以及已知结构的杂质，我们都会去进行预测。如果是未知杂质的话，是无法预测的。因为软件预测的前提是需要目标化合物结构，把结构输入到对应的软件中，会得到目标结构的模拟报告。

问：后期对于以RRT形式报告的杂志如何进行准确归属?万一由于不同仪器导致RRT值改变了呢?

答：在I期申报过程中，我们的方法的耐用性考察相对较少。因此，我们以RRT形式报告的杂质，有时候确定归属确实是一项挑战。但我们有毒理批次，当归属问题困扰时，可以将毒理批次作为对照批次，这样就能避免归属不准确的可能性。
仪器的差异，在同一序列，对不同批次样品的影响是一致的。因此，使用毒理批次的样品作为对照能够有效防止归属错误。

问：仿制药项目药典中提到重金属，现在我们新增元素杂质检项，重金属还需要做吗?

答：仿制药申报时比较看重已有标准，比如各国的药典。药典中有的检测项，建议保留。我们在做很多仿制药的申报项目时，我们尊重原有的药典标准，保留重金属检测项的同时，也会根据ICH Q3D进行元素杂质的研究。以确保仿制药在变数杂质水平上是安全的。

问：GMP 0.3%的杂质需要做动物实验吗？

答：在直播中分享的案例中（如下图），这个案例当时没有单独拿GMP批次样品再次做动物实验。因为毒理批次已经完成了动物实验，虽然在安全性实验中，杂质含量只有0.18%，我们按照毒理批次杂质的含量，结合动物实验NOAEL值去计算临床批可接受限度大于0.3%，所以GMP产品是安全的，就不需要再单独拿GMP批次进行动物实验了。

问：重金属限度研究要在哪个阶段开始？

答：在一开始定质量标准检测时，就定入。有代表批次样品时，如小试批次时，就可以开始研究检测。

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