3月31日，“仿制与创新”-新药研发趋势与关键技术研讨会在广州华师粤海酒店圆满落幕，会议由广东省药学会制药工程专业委员会主办，广州市药物一致性评价产学研创新联盟，上海s36沙龙会生物医药股份有限公司，广东省药物一致性评价平台联合协办。

300多位药物研发机构、科研院所、药政管理等企事业单位同仁百忙中参会，现场座无虚席，会议邀请到广东省药学会秘书长郑志华，广东食品药品监督管理局注册处处长方维，中科院上海药物所陈凯先院士，s36沙龙会生物医药CEO陈春麟及多位高管等10多名业界知名专家针对新药研发技术创新与产业发展、仿制药质量一致性评价操作流程和技术要点、药物安全评价等行业热点话题进行多视角探讨交流。

同时，会议现场还关于即将出台的广东省药物一致性平台——“开展人体生物等效性临床研究专家共识”四项文件规范作了精彩介绍和激烈讨论，此专家共识文件由广东省食品药品监督管理局、广东省仿制药一致性评价工作平台等完成制作，最晚4月份出台

专题一：创新药研发趋势和技术

 报告: 中国创新药研发趋势

▲陈凯先院士：上海科协主席，中科院上海药物所院士、国家“重大新药创制”科技重大专项技术副总师

最近几年，全球制药企业的研发投入逐年上涨，预计2014-2020年复合年增长率为2%。但新药研发耗时长、花费大、临床试验成功率不高等仍是目前全球新药研发面临的难题。陈院士认为，要提高研发成功率必须做到五个正确：正确的靶点、正确的人群、正确的组织暴露、正确的安全窗口以及正确的市场潜力。

他还提到，目前研发成功率最高的是血液病，达26.1%，而肿瘤反而垫底，仅为5.1%，临床需求较为迫切的神经类、心血管类、精神类药物研发成功率均不足10%。尽管热门靶点研发失败屡见不鲜，但以靶点为核心的新药开发仍是趋势。

陈院士表示，在国家“重大新药创制”科技重大专项方面，中国新药专项已立项1641项，已安排的中央财政多达139亿元。新药的专项主要聚焦在创新品种、大品种改造、技术平台搭建、孵化基地建设和关键技术研发。

2015年中国上市药企研发投入TOP10平均的研发投入强度为5.95%，而排在首位的恒瑞医药的研发投入占比为9.57%，比排在全球榜单第9名的拜耳高出0.33%。专项支持获批上市的I类创新药物数量是专项实施前的4.2倍，投入不到美国年新药研发支出的1/4，短短8年时间便已推动了医药产业向创新、国际化转型加速迈进。

面对中国新药研发存在的创新能力不足、顶层设计需要完善等问题，陈院士认为目前国家监管部门改革力度加强、新药研发平台在不断完善和风险投资开始追逐等可表明中国新药研发正迎来新发展，中国是有实力实现从仿制药走向创新、从制药大国走向创新强国的战略目标的。

 报告: 创新药研发关键技术要点

▲陈焕明博士：上海s36沙龙会生物医药股份有限公司化学部副总裁

作为仿制药大国，中国制药产业发展长期陷入仿制药的恶性循环，自主创新能力跟世界制药巨头差距悬殊，2015年至今国家对药品审评审批进行的“换血”改革，使新药研发“全球新”成为必然趋势。放眼世界，创新逐步成为主流，陈焕明博士表示，中国药企要走向世界就必须要突破现阶段的仿制药闭环逻辑，加强自主创新能力。自主创制新药是医药产业做大做强的必由之路，全面提高我国医药企业的技术创新能力，则是我国由“制药大国”发展为“制药强国”的关键所在。

陈博士表示，对比中美创新药研发，我国的基础研究薄弱，因此国内创新药研发的重心多聚焦在模仿创新（me-too）上。针对我国众多医药企业自主研发能力弱，创新药研发与管理仿制药化等现状问题，陈博士建议：明确研发目标；理解研发的关键技术问题；进行深入的药化、生物、药动、药理、毒理研究，实现me-better创新。Me-better更符合我国未来研发国情。

差异性是国际新药研发的基本要求，欧美大量重磅药来自于结构衍生的Me-better化合物，报告中，陈博士通过分析抗癫痫药物-钾离子通道开放剂瑞替加滨的案例，讨论了研发Me-better创新药的过程；同时也与参会者分享了研发First-in-class创新药的经验。

风险资本市场的快速发展，CRO等技术平台的不断壮大，在逐步完善中国研发生态体系并推动其良性运转。目前创新药研发质量已大为提高，越来越得到国际认可，国际合作也越来越多；新药创制格局正发生改变，中国创新药研发必将成为全球研发的重要部分。

 报告: 改良型新药非临床安全评价

▲顾性初博士：上海s36沙龙会生物医药股份有限公司临床前研究部副总裁

顾性初博士结合CFDA、ICH和FDA的有关指导原则，介绍了改良型新药非临床DMPK研究和安全评价研究的特点。顾博士认为改良型新药非临床DMPK研究和安全评价研究的特点就是注重比较，即和改良前品种的比较。

DMPK侧重于血浆动力学参数比较，如光学异构体和消旋体之间、活性组份在成酯/改变剂型/改变给药途径以及组成复方制剂前后的比较。通过比较可以了解血浆暴露在改良前后是否发生变化以及它的变化是否引起安全方面的担忧，是否有必要通过安全评价进一步了解改良前后的安全性。同时，顾博士强调，关注血浆暴露需要同时兼顾药物吸收的速率和程度，成酯药物需要关注参与成酯组份的暴露。

安全评价侧重于一般毒理学比较，关注重点是改良前后一般毒性表现是否有差异，这种比较对新复方意义更大，关乎能否通过比较，桥接使用单组份过往非临床研究评价数据。报告中，顾博士重点介绍了新复方的三种种类安全评价设计，如反复给药毒性试验如何开展（动物种属选择、给药途径和给药期限）；如何考虑开展遗传毒性试验；生殖毒性试验如何开展（如项目的选择、动物种属选择以及开展的条件和时机）。

开展安全评价同时需要开展卫星毒代动力学和伴随毒代动力学研究。对改良型新药的非临床比较研究评价需遵循Case-by-case原则，使设计共性和特性兼备。

专题二：仿制药研发关键技术

 报告: 仿制药一致性评价国内现状和关键技术

▲李国栋博士：上海s36沙龙会生物医药股份有限公司CMC副总裁

李国栋博士分析国内目前的仿制药现状时谈到，美国仿制药一致性评价的方法偏重于BE一致，日本一致性评价方法兼顾溶出曲线的拟合及生物等效性的重要性，中国仿制药一致性评价方法起初偏重于溶出曲线的拟合，目前与美国的方法更相近。目前仿制药企业面临的最大的挑战是我国临床机构资源严重紧缺，据统计，目前通过临床机构资格复查的基地约239家，其中50%不承接项目，部分接创新药项目，初步估计仅100家可承接BE项目，市场供不应求导致BE费用高达300万。

李博士强调，仿制药一致性评价研究的关键目标是要达到药物稳定性优，可以放大生产，达到BE一致。面对高额BE失败风险，如何保证自制制剂质量，保证BE通过率，将是仿制药企业的突围重点。李博士结合自己20多年的制剂研发经验总结了七项仿制药质量一致性评价工作分析中的一些关键技术向与会者作了详细解读和分享，以期助力医药企业的仿制药工作顺利推进。内容包含文献检索，参比制剂的研究，处方前及处方研究，有区分力溶出曲线的开发，工艺研究，批量放大和BE研究。

报告中，李博士重点突出了三点内容，第一，有区分力溶出曲线的开发：有区分力溶出曲线是能揭示自制产品与参比制剂的溶出差异和自制制剂各处方之间溶出差异的溶出曲线，但不等于预示BE的溶出曲线，李博士借助s36沙龙会的苹果酸舒尼替尼胶囊案例详述了有区分力溶出曲线的开发思路及需要满足的基本要求。第二，如何规避批量放大的风险？通过举例盐酸二甲双胍骨架缓释片项目案例，李博士给出了五点建议：1. 需技术人员在小试研究的初期工艺筛选时即把握是否能够顺利实现商业化生产；2. 工艺研究过程中对关键工艺参数进行全面的考察；3. 小试到注册批之间加过渡批次进行桥接；4. 以理论结合实际的方式对不同设备进行工艺参数的桥接；5. 中试前建立完善的中控质量标准（IPC spec）。第三，如何保证BE一致？溶出曲线一致不等于BE一致，在药学研究过程中，虽更多条溶出曲线拟合，BE风险可能更小，但一致性评价有时限，不应过度追求多条溶出曲线的拟合，盲目拉长研究周期。自制产品的质量与参比制剂尽量全面一致，并配合预BE研究才能提高BE的通过率。

 报告: 仿制药质量一致性评价的BE豁免研究

▲杨劲博士：中国药科大学教授

杨教授指出，人体生物等效性试验豁免的逻辑包括了四点：1. 仿制药和原研药如果会有差别，就是发生在释放和吸收环节；2. 如果快速释放，一定时间(30分钟)内释放超过85%，则认为快于胃排空；3. 通常药物在胃并不会被吸收；4. 即使30分钟内释放有差别，依然可以认为体内暴露水平会一致。

关于豁免是否会带来风险，杨教授认为，人体中各种释放/吸收的影响因素不会改变体外试验的结论，能保证BE试验等效。其实，如果仿制和原研的不稳定程度一样，也是可以生物豁免的，但是因为无法证明不稳定程度一致，所以豁免条款里面排除了不稳定药物的生物豁免。

生物豁免的本质，是依据体外数据可以合理推理出人体BE试验会等效。按照目前严格的标准，FDA认为生物豁免并不会比BE试验省钱和时间，有可能被生物豁免的药物，生物不等效的风险本来就很小。另外，鉴于目前豁免的具体操作标准，还有待明确，杨教授建议企业等到豁免的具体细则落地了才来考虑是否要进行BE豁免。

 仪式: 赠纪念牌仪式

会议主办方特别为每位演讲嘉宾精心准备了纪念牌，在演讲结束后由特邀嘉宾正式赠与以表谢意，并一起留下了难忘的合影：

▲左—右：王霆博士、陈春麟博士、陈凯先院士、郑志华秘书长合影

▲左—右：蒋晟博士与陈焕明博士合影

▲左—右：蒋晟博士与顾性初博士合影

▲：主办方和李国栋博士（中）合影

▲左—右：杨劲博士和主办方合影

 宣布: 人体生物等效性临床研究专家共识介绍

会议当天下午，广东省人民医院医学研究中心主任余细勇主持了广东省药物一致性平台——“开展人体生物等效性临床研究专家共识”介绍，共包含四项内容，据余教授透露，文件经过先后讨论修订4次，目前已起草完成。会议现场，与会专家代表对四个规范进行了再次热烈讨论，具体公布日期暂定于今年4月份，将由广东省食品药品监督管理局进行统一安排。该平台为全省开放性平台，将助力该省药物临床试验技术水平推向发展新高度。

一《I期生物等效试验病床规范》

通过该规范，起草方希望广东省内具有GCP认证的医疗机构有参照标准，可以建设符合规范的试验病房。其主要从场地规划、人员配备和试验病房管理三个方面进行规定，强调试验病房区的封闭性、抢救和转诊能力等。

二《仿制药一致性评价临床试验运行的规范》

该规范主要详细地介绍了从项目开展的初步洽谈到最后的结案整个运行过程的细节。

三《仿制药一致性评价（BE）生物样本分析规范》

该规范旨在加强药物临床试验生物样本分析实验室的管理，确保生物样本分析数据的可靠性和准确性。适用于仿制药一致性评价生物等效性试验（BE）广东地区分析实验室的样本管理、方法的建立和验证和分析方案的制定、样本分析和检测报告等全过程。

四 《仿制药一致性评价BE申办方与CRO行业规范》

该规范从目的、范围、责任与义务、申办方或CRO的基本要求、CRO服务工作内容、CRO行为规范和职责，并附上了CRO质量管理体系和BE试验核查要点的具体说明。